Система комплемента: общее представление
Комплемент — важнейший элемент иммунной системы позвоночных животных и человека, играющий ключевую роль в гуморальном механизме защиты организма от патогенов.
Термин впервые ввел Эрлих для обозначения компонента кровяной сыворотки, без которого ее бактерицидные свойства пропадали.
Впоследствии было выяснено, что этот функциональный фактор представляет собой набор белков и гликопротеидов, которые при взаимодействии друг с другом и с чужеродной клеткой вызывают ее лизис.
Комплемент в буквальном смысле переводится как «дополнение». Изначально он считался всего лишь еще одним элементом, обеспечивающим бактерицидные свойства живой сыворотки. Современные представления об этом факторе значительно шире.
Установлено, что комплемент представляет собой сложнейшую, тонко регулируемую систему, взаимодействующую как с гуморальными, так и с клеточными факторами иммунного ответа и оказывающую мощное влияние на развитие воспалительной реакции.
Общая характеристика
В иммунологии системой комплемента называют проявляющую бактерицидные свойства группу взаимодействующих друг с другом белков сыворотки крови позвоночных, представляющую собой врожденный механизм гуморальной защиты организма от патогенов, способный действовать как самостоятельно, так и в комплексе с иммуноглобулинами. В последнем случае комплемент становится одним из рычагов специфического (или приобретенного) ответа, поскольку антитела сами по себе не могут уничтожать чужеродные клетки, а действуют опосредованно.
Эффект лизирования достигается за счет образования пор в мембране чужеродной клетки. Таких отверстий может быть множество. Перфорирующий мембрану комплекс системы комплемента называется МАК. В результате ее действия поверхность чужеродной клетки становится дырчатой, что приводит к выходу цитоплазмы наружу.
На долю комплемента приходится около 10% всех белков сыворотки. Его компоненты всегда присутствуют в крови, не оказывая никакого действия до момента активации. Все эффекты комплемента являются результатом последовательных реакций — либо расщепляющих входящие в его состав белки, либо приводящих к образованию их функциональных комплексов.
Каждый этап такого каскада подвержен строгой обратной регуляции, которая в случае необходимости может остановить процесс. Активированные компоненты комплемента проявляют большой комплекс иммунологических свойств. При этом эффекты могут оказывать на организм как положительное, так и негативное воздействия.
Основные функции и эффекты комплемента
Действие активированной системы комплемента включает:
- Лизис чужеродных клеток бактериальной и небактериальной природы. Осуществляется за счет образования специального комплекса, который встраивается в мембрану и проделывает в ней дыру (перфорирует).
- Активацию удаления иммунных комплексов.
- Опсонизацию. Присоединяясь к поверхностям мишеней, компоненты комплемента делают их привлекательными для фагоцитов и макрофагов.
- Активация и хемотаксическое привлечение лейкоцитов в очаг воспаления.
- Образование анафилотоксинов.
- Облегчение взаимодействия антигенпрезентирующих и В-клеток с антигенами.
Таким образом, комплемент оказывает комплексное стимулирующее воздействие на всю иммунную систему. Однако чрезмерная активность этого механизма может негативно повлиять на состояние организма. К отрицательным эффектам системы комплемента относят:
- Ухудшение протекания аутоиммунных заболеваний.
- Септические процессы (при условии массовой активации).
- Отрицательное влияние на ткани в очаге некроза.
Дефекты системы комплемента могут приводить к аутоиммунным реакциям, т.е. к повреждению здоровых тканей организма собственной иммунной системой. Именно поэтому имеет место такой строгий многоступенчатый контроль активации данного механизма.
Белки комплемента
Функционально белки системы комплемента подразделяются на компоненты:
- Классического пути (C1-C4).
- Альтернативного пути (факторы D, B, C3b и пропердин).
- Мембраноатакующего комплекса (C5-C9).
- Регуляторной фракции.
Номера С-белков соответствуют последовательности их обнаружения, но не отражают очередность их активации.
К регуляторным белкам системы комплемента относят:
- Фактор H.
- C4-связывающий белок.
- ФУД.
- Мембранный кофакторный белок.
- Рецепторы комплемента первого и второго типа.
C3 является ключевым функциональным элементом, поскольку именно после его распада образуется фрагмент (C3b), который присоединяется к мембране клетки-мишени, начиная процесс формирования литического комплекса и запуская так называемую петлю усиления (механизм положительной обратной связи).
Активация системы комплемента
Активация комплемента представляет собой каскадную реакцию, в которой каждый фермент катализирует активацию последующего. Этот процесс может происходить как с участием компонентов приобретенного иммунитета (иммуноглобуллинов), так и без них.
Есть несколько способов активации комплемента, которые отличаются последовательностью реакций и набором участвующих в ней белков. Однако все эти каскады приводят к одному итогу — образованию конвертазы, расщепляющей белок C3 на C3a и C3b.
Существуют три пути активации системы комплемента:
- Классический.
- Альтернативный.
- Лектиновый.
Среди них только первый связан с системой приобретенного иммунного ответа, а остальные имеют неспецифический характер действия.
Во всех путях активации можно выделить 2 этапа:
- Пусковой (или собственно активационный) — включает весь каскад реакций до момента образования C3/C5-конвертазы.
- Цитолитический — обозначает формирование мембраноатакующего комплекса (МКФ).
Вторая часть процесса во всех стадиях схожа и задействует белки C5, C6, C7, C8, C9. При этом только C5 подвергается гидролизу, а остальные просто присоединяются, образуя гидрофобный комплекс, способный встроиться и перфорировать мембрану.
Первый этап основан на последовательном запуске ферментативной активности белков C1, C2, C3 и C4 путем гидролитического расщепления на большие (тяжелые) и малые (легкие) фрагменты. Образовавшиеся единицы обозначаются малыми буквами а и b. Одни из них осуществляют переход к цитолитическому этапу, а другие выполняют роль гуморальных факторов иммунного ответа.
Классический путь
Классический путь активации комплемента начинается со взаимодействия ферментного комплекса C1 с группой антиген — антитело. C1 представляет собой фракцию из 5 молекул:
- C1q (1).
- C1r (2).
- C1s (2).
На первой ступени каскада с иммуноглобулином связывается C1q. Это вызывает конформационную перестройку всего комплекса C1, что приводит к его автокаталитической самоактивации и образованию действующего фермента C1qrs, расщепляющего белок C4 на C4a и C4b. При этом все остается прикрепленным к иммуноглобулину и, следовательно, к мембране патогена.
После осуществления протеолитического эффекта группа антиген — C1qrs присоединяет к себе фрагмент C4b. Такой комплекс становится подходящим для связывания с C2, которая под действием C1s тут же расщепляется на C2a и C2b. В результате создается C3-конвертаза C1qrs4b2a, действие которой формирует C5-конвертазу, запускающую образование МАК.
Такая активация иначе называется холостой, поскольку гидролиз C3 происходит самопроизвольно (без участия посредников), что приводит к периодическому беспричинному образования C3-конвертазы. Альтернативный путь осуществляется тогда, когда специфический иммунитет к возбудителю еще не сформировался. При этом каскад состоит из следующих реакций:
- Холостой гидролиз C3 с образованием фрагмента C3i.
- C3i связывается с фактором В, формируя комплекс C3iB.
- Связанный фактор В становится доступен для расщепления D-белком.
- Фрагмент Ba удаляется и остается комплекс C3iBb, который и является C3-конвертазой.
Суть холостой активации заключается в том, что в жидкой фазе C3-конвертаза нестабильна и быстро гидролизуется. Однако при столкновении с мембраной возбудителя стабилизируется и запускает цитолитическую стадию с формированием МАК.
Лектиновый путь
Лектиновый путь очень похож на классический. Основное отличие заключается в первой ступени активации, которая осуществляется не через взаимодействие с иммуноглобулином, а через связывание C1q с концевыми маннановыми группами, присутствующими на поверхности бактериальных клеток. Дальнейшая активация осуществляется полностью идентично классическому пути.
Источник: https://FB.ru/article/419117/sistema-komplementa-obschee-predstavlenie
Система комплемента
Замечание 1
Комплемент – это сложная система белков, количеством свыше 30, присутствующих в цитоплазме и на поверхности клеток.
Комплемент представляет собой набор ферментов, которые активируются различными определенными стимулами. При этом формируется быстрый, многократно усиленный ответ: первичный сигнал инициирует каскадный процесс, при котором продукт одной реакции служит ферментом-катализатором последующей.
Комплемент является важной составной частью системы врожденного иммунитета, так как активированные или возникающие при расщеплении продукты обладают рядом защитных функций.
Многие компоненты комплемента обозначаются символом «С» и цифрой, которая соответствует хронологии их открытия.
Краткая характеристика некоторых компонентов системы комплемента
Больше всего в организме по сравнению с другими компонентами комплемента содержится компонента С3, выполняющего наиболее важные функции.
Замечание 2
В нормальных условиях белок $C3$ постоянно расщепляется с образованием функционально сходной молекулы. В дальнейшем при взаимодействии с другими компонентами комплемента, фактором В и в присутствии ионов магния образуется новый белок, обладающий новой важной ферментативной активностью – он является $C3$-конвертазой.
Ничего непонятно?
Попробуй обратиться за помощью к преподавателям
Расщепление $C3$ играет важную роль для устранения патогенных микробов.
В ходе инфекции $C3$-конвертаза стабилизируется и происходит активация комплемента по альтернативному пути:
- в присутствии большого количества микроорганизмов появляется $C3$-конвертазная активность;
- образуется большое количество продуктов расщепления $C3$;
- происходит связывание с поверхностью микробных клеток;
- на связанную конвертазу воздействует белок пропердин, способствующий ее большей стабилизации;
- на поверхности микробных клеток накапливается большое количество белка $C3b$.
Комплемент активируется при связывании углеводов микробной поверхности с манносвязывающим лектином (МСЛ), являющимся белком плазмы крови.
- МСЛ связывается с остатками маннозы и других углеводов, входящих в состав бактериальных клеток;
- инициируется ряд реакций, завершающиеся активацией комплемента;
- МСЛ активирует комплемент путем взаимодействия с сериновыми протеазами;
- активация $C3$ инициирует действие механизма положительной обратной связи и образование лизирующего мембрану комплекса.
Реакции, инициируемые расщепление $C3$, приводят к образованию лизирующего мембрану комплекса.
- в результате ряда превращений образуется амфипатическая молекула, способная проникать в липидный бислой и полимеризоваться с образованием лизирующего мембрану комплекса (ЛМК);
- ЛМК образует трансмембранный канал, полностью проницаемый для воды и электролитов;
- за счет высокого внутриклеточного давления и входов ионов натрия в клетку поступает вода, что приводит к лизису.
Биологические функции комплемента
Комплемент выполняет следующие защитные функции:
- Компонент $C3b$ связывает рецепторы комплемента. Фагоцитарные клетки несут рецепторы для компонентов комплемента $C3b(CR1)$ и $C3bi(CR3)$, что способствует прикреплению микробных клеток к фагоцитам и последующему фагоцитозу. Процесс связывания $C3bc$ микробными клетками называется опсонизация.
При активации комплемента высвобождаются биологически активные фрагменты. При расщеплении молекул $C3$ и $C5$ образуются небольшие пептиды $C3a$ и $C5a$, являющиеся анафилатоксинами и выполняющими ряд важных функций:
- вызывают высвобождение защитных медиаторов (гистамин, фактор некроза опухолей, лейкотриен $B4$ и др;
- воздействуют на эозинофилы, $C5a$ – на нейтрофилы;
- стимулируют в клетках дыхательную активность;
- повышают экспрессию поверхностных рецепторов для $C3b$;
- $5a$ –сильный хемотаксический агент для нейтрофилов;
- воздействуют на эндотелий капилляров, расширяя сосуды и повышая их проницаемость.
Лизирующий мембрану комплекс комплемента повреждает мембрану.
- Комплемент принимает участие в индукции антителообразования. Рецептор для $C3b$ участвует в регуляции активности $B$-клеток. Пролиферация $B$-клеток и синтез ими антител зависят от активации, индуцируемой связыванием антигена с поверхностными клеточными рецепторами. В присутствии $C3b$ пороговая концентрация антигена для активации $B$-клеток снижается, поэтому они активируются при намного меньшем содержании антигена в организме.
Источник: https://spravochnick.ru/medicina/gematologiya/sistema_komplementa/
Иммунограмма: система комплемента
– система комплемента (СК) для большинства из нас просто два слова. Что такое система, объяснять не надо, а вот слово complementum (лат.
) – это дополнение, довершение, во французском – compliment (от латинского), но пишется через – «и», а так как медицинский язык латинский, то в медицинской терминологии пишется через «е» (женщина и сама знает, что красива, но вот дополнить это знание нужно ещё и словом, то есть комплИментом).
Эту систему белков, участвующую в иммунном ответе, обнаружили последней, поэтому и дали такое название – комплЕмент, т.е. дополнение (к оружию иммунитета) или довершение (гибели патогена).
На самом деле это 50 гликопротеидов, которые участвуют в уничтожении патогена-антигена, наряду с другими компонентами иммунитета (лейкоциты-фагоциты, Т-лимфоциты и иммуноглобулины). Белки СК обозначаются буквой C.
Реально работающими, обезвреживающими антиген, являются С1-С9, остальные являются регулирующими белками (проверяющие, разрешающие, запрещающие и т.д. – прямо как у нас в обществе). Они нужны, чтобы не были повреждены собственные клетки организма.
Белки СК образуются в основном в печени и составляют 5% от всех белков в крови.
В чем суть:
СК – каскад последовательных взаимодействий белков, и если какой-то из компонентов выпадает из цепи, всё рушится. Это можно представить как последовательность колец, ввинчивающихся одно в другое и образующих трубку.
Каждое из этих колец – определенный белок, и создание этой «трубки» из колец направлено на уничтожение патогена.
Вся эта работа может протекать по двум основным путям: классическому и альтернативному (есть ещё и 3-й – лектиновый, но не будем забивать голову).
Для активации СК по классическому пути требуется наличие иммунных комплексов антиген-антитело (разрешение от федеральных властей). Для активации СК по альтернативному пути (он более древний) в качестве активаторов достаточно только вирусных частиц, опухолевых клеток или бактериальных полисахаридов (разрешение от местной власти).
Независимо от того, как активировалась СК, белки (С1-С9) последовательно реагируют друг с другом, в результате чего образуется мембраноатакующий комплекс (конечный продукт активации СК, обозначается – СН50), который, как штопор через «трубку», образованную белками, врезается в мембрану бактерии (или пораженной клетки), нарушает её целостность и вызывает гибель. Называется это – цитолиз.
Ск осуществляет следующие биологические функции:
– цитолитическая – продырявить мембрану патогена и выпустить его «кишки» наружу;
– опсонизирующая – опсонины (в переводе с греческого – приготовляющие пищу) – это компоненты СК и антител, которые покрывают поверхность патогена, делая её более липкой и мягкой для последующего поглощения фагоцитом (макрофаг, нейтрофил). «Кушать подано, садитесь жрать пожалуйста!»;
– растворение иммунных комплексов (солюбилизация). Если эта функция нарушена, повышается риск аутоиммунных заболеваний, в частности, системной красной волчанки (СКВ);
– развитие воспаления, через активацию тучных клеток, которые выделяют медиаторы воспаления и усиливают иммунный ответ.
Ключевыми белками в каскаде СК являются С3 и С4, их и определяют при скрининговых исследованиях иммунной системы, иногда добавляют и СН50.
С3
– составляет 70% от всех белков СК, участвует в классическом и альтернативном пути активации СК, то есть «выходит из себя», когда находит иммунные комплексы антиген-антитело и просто частицы вирусов, бактерий, опухолей.
Норма:0.9 – 1.8 г/л (могут быть разные референтные значения в лабораториях).
Повышение:
– острые инфекции любой этиологии;
– рак с метастазами;
– лечение стероидами.
Снижение:
– аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, СКВ, синдром Шегрена, гломерулонефрит);
– хронический лимфолейкоз, миеломная болезнь;
– хронический пиогенные инфекции;
– подострый бактериальный эндокардит;
– врожденная недостаточность.
С4
– участвует в классическом пути активации СК, то есть «выходит из себя», когда находит только иммунные комплексы антиген-антитело, всякие там вирусы и бактерии, которые не помечены антителами (иммуноглобулинами), его не интересуют. Активно участвует во всех аутоиммунных (иммунокомплексных) реакциях
Норма:0.1 – 0.4 г/л (могут быть разные референтные значения в лабораториях).
Повышение:
– разные формы рака;
– хроническая крапивница.
Снижение:
– СКВ, волчаночный нефрит;
– болезни иммунных комплексов;
– подострый бактериальный эндокардит;
– наследственный ангионевротический отек;
– врожденная недостаточность.
СН50
– определяется общая гемолитическая способность комплемента. Почему гемолитическая? Да потому что ранее определяли количество сыворотки пациента, которое надо добавить к эритроцитам барана, чтобы их разрушилось 50%, поэтому и цифра 50 в обозначении анализа. Их повреждает конечный продукт каскада мембраноатакующий комплекс (см.выше).
Норма:42 – 129 у.е. (могут быть разные референтные значения в лабораториях).
Снижение:
– при повышенном потреблении белков СК, участвующих в классическом пути, то есть их дефиците (можно применять для скрининга СК).
Что с этим делать и на что обратить внимание:
– что с этим делать? На ум приходит сразу только один ответ – мозги пудрить, себе, пациентам, другим врачам. Так много причинно-следственных связей в иммунной системе, что один показатель, вырванный из контекста, – это ноль.
Нужно как минимум два, с 2-х недельным перерывом.
Занимаются этим аллергологи-иммунологи (бедняги), которых осаждают тревожные ипохондрики и «яжматери», требующие выяснить причину «ну я кака-то не така!» или вечных детских соплей при «обкатке» иммунитета в детские годы.
Ниже, кратко, какие заболевания могут быть связаны с недостатком белков СК, чтобы просто знали, что это за циферки в иммунограмме (вдруг уставитесь в неё как … на ворота).
- С2 – СКВ, гломерулонефрит, дерматит, васкулит;
- С3 – гломерулонефрит, коллагенозы, рецидивирующие гнойные инфекции;
- С4 – СКВ;
- С5 – частые нейсериальные инфекции (гонорея, менингит), СКВ;
- С6, С7, С8, С9 – нейсериальные инфекции (гонорея, менингит);
- Фактор D – рецидивирующие гнойные инфекции;
- (CH-50) – снижение на 50-80% показывает врожденный или приобретенный дефицит фактора;
- С1 inh (ингибитор белка С1) – псевдоаллергический ангионевротический отек, склонность к аутоиммунным заболеваниям.
Помним, что чаще всего мы имеем дело с приобретенным, а не врожденным иммунодефицитом и лечить надо заболевание, которое привело к напряжению и временному истощению иммунных факторов, а не просить доктора «поднять» иммунитет или тратить деньги на бесполезные иммуномодуляторы.
Женщину можно перебить только комплиментом, а микробов комплементом.
Виктор Ямщиков, врач-минималист
Источник: http://korsklif.ru/%D0%B8%D0%BC%D0%BC%D1%83%D0%BD%D0%BE%D0%B3%D1%80%D0%B0%D0%BC%D0%BC%D0%B0-%D1%81%D0%B8%D1%81%D1%82%D0%B5%D0%BC%D0%B0-%D0%BA%D0%BE%D0%BC%D0%BF%D0%BB%D0%B5%D0%BC%D0%B5%D0%BD%D1%82%D0%B0/
